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Fertil Steril:关于男性避孕,这些你还不知道…
发布时间: 2017-11-09作者:admin

  

  

  尽管女性避孕能有效的预防意外怀孕,但有一部分女性由于自身健康状况或避孕副作用而无法进行正常避孕,致使其没有有效的避孕方法。此外,许多男性希望能承担起更多的家庭生育计划的职责。因此,目前对于通过男性避孕来预防意外怀孕的需求异常旺盛,发生率在每年约8-9千万对夫妇。
 
  如今,有效的男性避孕有使用安全套以及输精管切除,但这两项都并非男性完美的选择。越来越多的新式男性避孕方法正在研究当中。在此,我们简要的比较了安全套和输精管切除的优劣势,并进一步探讨男性避孕新方法的进展。
 
  男性生殖生理
 
  人类男性精子体内成熟周期约为72天。在青春期后,精子生成是持续的,每个周期主要分为4个阶段,
 
  1)有丝分裂阶段,精原干细胞引发二倍体精母细胞发生;
 
  2)减数分裂阶段,精母细胞染色体加倍互补,经历两轮细胞分裂,生成单倍体精子细胞;
 
  3)精子形成阶段,包括精子核浓缩与鞭毛的形成;
 
  4)放精阶段,精子进入管腔。
 
  精子储存与成熟在附睾内完成。从附睾尾运输出来的精子能够在体外进行受精。睾丸同样合成睾酮,其属于一种类固醇激素。睾酮,对于精子生成以、性功能以及肌肉和骨骼的维持是必须的。睾酮由睾丸间质细胞在受到LH刺激时产生。精子生成发生在细精管,精子由受FSH以及睾丸内的高浓度睾酮刺激的支持细胞滋养。
 
  鉴于男性精子生成生理特性,男性避孕可以从以下几个方面来实现:
 
  1.通过实体性屏障阻碍精子与卵子结合(安全套、男性输精管切除以及实验性输精管闭塞方法)
 
  2.通过阻止精子生成(实验性激素疗法以及非激素疗法)
 
  3.通过扼杀或抑制精子功能或射精后精子结合卵子的能力(杀精剂,实验性抗动力药物)
 
  最后一个避孕类别中,杀精剂通常在阴道内由女性使用,因此,此项更多倾向于女性避孕范畴。本文会更多关注阻碍精子到达女性生殖道以及抑制精子生成的两种方法类别。
 
  目前可行的男性避孕方法
 
  输精管切除术
 
  输精管切除术属于外科门诊手术,只需要局部麻醉,通过在阴囊切一个小口,将输精管双侧都切断。美国每年约500,000男性会接受输精管切除手术,全世界已经有5千万以上的男性经历过此手术,尽管世界各地不同的文化差异对于这个手术的接受度有很大的区别。输精管切除术成功率极高,失败率小于1%,且拥有极低概率的并发症。
 
  这项不需要外科手术刀的技术来源于中国,其依赖于用剪刀在阴囊缝中单中线穿刺,此技术目前已经广泛应用。输精管切除术的缺点是包括长达3-4个月无精症开始的延迟,手术后的生理疼痛以及少见的感染。尽管大多数的术后疼痛都恢复得很快,但约有10-15%的男性经历了慢性的睾丸不适。对于这类男性的研究表明,33位里有27位在经历输精管吻合术后睾丸不适的病症得以消失。输精管切除术最适合那些不再有繁育需求的男性。
 
  在接受输精管切除术的男性里,约3%-5%的人群通常因为再婚而选择输精管吻合术来恢复生育能力。鉴于这个原因,一些泌尿科专家通常建议在输精管切除术前进行精液冷冻。输精管吻合术绝大多数情况下能成功恢复繁殖力,怀孕率在50%-75%之间,这取决于,输精管切除与吻合术之间相隔的时间。首先,一些男性输精管吻合术并不能恢复输精管的潜力,尤其是那些输精管结扎术时间超过8年的男性。再者,20%-30%的男性在恢复输精管能力后依旧不育,由图像技术记录所知,可能是由于抗精子抗体的存在。
 
  针对这些原因,输精管切除术并不能被推荐为一种真正可逆的避孕方法。输精管切除术对于男性的总体健康是安全的。1980年代关于输精管切除术与心血管疾病、前列腺癌的关联的报告已经证实是不正确的。
 
  总的说来,输精管切除术是非常高效与安全的。最主要的缺点在于一些男性可能会在术后患有慢性睾丸不适病症,以及部分输精管吻合术后生殖能力的恢复失败。
 
  安全套
 
  安全套,最初是由动物肠子制成,几百年来一直被用来避孕以及防止性疾病传播感染。自1920年起,绝大多数的安全套由胶乳制成。胶乳安全套能保护不被性疾病传播感染,且包括人类免疫缺陷病毒的传播,并且安全套几乎没有什么副作用。
 
  安全套的主要缺陷在于其边际的避孕效果(避孕失败率),通常由于不正确或非持续的使用或破损所导致,这些原因占到了4%左右。尽管避孕失败率在具有旺盛生育力的年轻情侣中较高,对于仅利用安全套作为避孕手段的情侣,每年的怀孕率在15%-20%左右。
 
  此外,一些男性不喜欢使用安全套在于他们认为安全套消减了他们的性快感或安全套非常难以使用。
 
  最后,有些男性和女性对于胶乳成分的安全套过敏,使用后会引起皮肤刺激,有的甚至引起强烈的过敏反应。那些对乳胶过敏的情侣可以使用聚亚安酯安全套。聚亚安酯安全套与乳胶安全套相比,作用稍差,主要由于其容易滑脱。
 
  试验性男性避孕方法
 
  男性激素避孕药
 
  对于提高男性避孕方法的需求,目前许多研究都致力于从激素角度来研究男性避孕方法,这就如女性的雌激素-孕酮避孕药一样。男性激素避孕药使用将会非常简洁并且可逆。睾酮作为男性避孕药主要成分,将通过负反馈抑制垂体分泌LH和FSH。低剂量的LH和FSH将使睾丸失去精子发生的刺激信号。这将导致大多数男性(并非所有)在被给予睾酮3-4月后,精子数目显著下降。在多数男性在非持续给予睾酮3-6月后,精子数目能恢复到正常水平。
 
  数多个国家的调查显示,男性激素避孕药将会在很大的比例上受到欢迎,大多数的女性将会支持并信任其伴侣服用。
 
  正常男性在射精时,精子浓度约为1500万-1亿五千万每毫升。精液里没精子,被称作无精症,此情景使得受精成为不可能,但这是男性避孕药的最终目的。对于避孕的所有研究显示,由一部分男性在经历着少精症(精子浓度小于1500万每毫升),而非无精症。较严重的少精症患者(精子浓度小于100万每毫升)的受精率下降到少于1%每年。因此,将正常男性的精子浓度降低为100万每毫升被认为是一个合理的男性避孕研究成功目标。
 
  有趣的是,人们对于男性激素避孕药存在道德上的分歧。数据显示,亚洲的研究志愿者对于睾酮诱导的精子发生抑制更为敏感,激素处理后由90%-100%的男性变成无精症,然而欧洲、北美以及澳大利亚的研究显示其激素处理后男性变成无精症的概率为60%-80%。目前还没有对此现象明确合理的解释。然而,对于试验结果的诠释以及不同地理位置复杂抑制率的推断显得极为重要。
 
  口服或非肠道摄取未酯化睾酮将是无效的,因为其将快速的在肝内降解。因此,绝大多数的激素避孕方法将采取注射睾酮酯,例如每周通过肌肉注射睾酮庚酸酯进行避孕。世界卫生组织目前正在进行两个多通道的周注射睾酮庚酸酯的男性避孕研究试验。
 
  第一组研究招募了271名志愿者,每人每周肌肉注射200mg睾酮庚酸酯。研究显示,60%的试验男性转化成无精症,额外的30%的男性转化成少精症。其中有119名男性在转化成无精症后停止了其他避孕的方法,将注射男性激素避孕药作为唯一避孕方法,持续了一年。在这一年中,仅一例受孕发生,这表明睾酮诱导的无精症是一种有效的男性避孕方法。
 
  WHO的第二个项目研究了男性睾酮庚酸酯注射的避孕效率。399名试验者中,绝大多数为亚洲人,都参与了此项研究。其中391名(98%)男性在试验后转化成少精或无精症。没有任何受孕案例在那些无精症的男性人群中发生,在少精人群中,受孕率降低到仅8%。此项目,总体的失败率(包括8名男性精子数未得到抑制)为3.4%,整体的避孕效率为96.6%。
 
  在两组试验中,志愿者精子数目均在停止激素注射后得到恢复,并且并未监测到任何副作用。这些研究表明睾酮注射是一种大多数男性避孕的有效手段,然而有一部分男性却无法使得精子数目降低到3百万每毫升,因此他们依然可育,此方法对其无效。此外,有些男性由于每周必须肌肉注射激素而排斥此方法,12%的男性便是由于讨厌注射安排而停止试验。
 
  副作用已经相当小,但是值得注意的是,高剂量的睾酮庚酸酯将降低血清中高密度脂蛋白胆固醇的含量,从而影响动脉粥样硬化的发展。然而除此之外,对于男性所有激素避孕药来说,对于前列腺以及肝脏健康,还有男性情绪和行为的影响,目前还不得而知。
 
  十一酸睾酮是一种长链酯,其将在注射6-12周后平衡性腺功能减退的男性血清中睾酮浓度。一项大型的男性避孕十一酸睾酮注射研究正在中国开展。试验志愿者每月注射500或1000mg的十一酸睾酮。90%的男性在接受处理后精子浓度小于100万每毫升,且将此作为唯一的避孕方法持续了一年。在参与试验的男性中,仅有很少的怀孕案例被报道,几乎没有副作用被报道;但是由于不明确的原因,此种方法并未被批准临床使用。
 
  为了试验男性达到更比率的无精症效果,一些研究结合睾酮和孕激素类一起综合治理,孕激素能进一步抑制垂体分泌FSH和LH,可能会直接对睾丸产生抗精子效果。在研究中,利用睾酮与长效注射醋酸甲羟孕酮剂相结合能有效诱导一半的试验者转化成无精症,剩余的绝大多数男性试验者均转化成少精症。然而将这些激素相结合的避孕方法效果较差,有一些夫妇在接受处理的同时尽管也在使用其他避孕方法仍然意外怀孕。
 
  一些利用口服孕激素左炔诺孕酮的男性避孕研究正在进行。例如,在一项研究中,每日口服500mg左炔诺孕酮与每周肌肉注射100mg睾酮庚酸酯相结合长达六个月。这种结合比睾酮庚酸酯单独处理的避孕效果要理想,无精症比率分别为67%与33%,精子浓度小于100万每毫升的比率分别为94%与61%。左炔诺孕酮与睾酮庚酸酯相结合方案与睾酮庚酸酯单独处理相比的缺陷在于存在更大的增重风险以及降低高密度脂蛋白胆固醇水平。其余的孕激素,例如去氧孕烯,与之前的试验方案相比,在男性避孕试验中取得了相似的结果,但是没有出现体重增加以及大幅度的高密度脂蛋白胆固醇水平降低。
 
  一项工业界赞助的大型癸酸睾酮注射结合依托孕烯植入的研究显示,超过一年的时间里,80%-90%的试验男性精子数量小于100万每毫升。紧随着的唯一有安慰剂组试验研究显示,依托孕烯与十一酸睾酮结合处理与前者有着相似的抑制精子发生的的效率。
 
  遗憾的是,赞助这两项研究的公司并未进一步对此结果进行探索。最终,只有52对情侣参与雄激素-孕激素结合处理预防怀孕的研究数据用于发表。
 
  此外,一个更大型的关于十一酸睾酮与庚酸炔诺酮预防怀孕的研究已经进行,但数据还未发表。
 
  醋酸环丙氯地孕酮是一种独特的孕激素,其拥有抗雄激素特性。研究将其与每周注射睾酮庚酸酯相结合,结果显示非常高的避孕效率,但是此研究样本较小,只有10-15名男性参与。醋酸烯诺孕酮是一种19-去甲孕酮来源的孕激素,其可用作一种透皮凝胶使用。
 
  醋酸烯诺孕酮凝胶和睾酮透皮凝胶相结合被用来研究促性腺激素抑制以及6个月长的男性避孕试验。在随后的研究中,89%的男性精子数目得到抑制,浓度降低到100万每毫升。更重要的是,大多数的试验者表示对此方案非常满意,并指出如果这项研究商业化,他们非常乐意使用此方法进行避孕。正在持续进行中的研究将在2017年初全世界范围内的6个不同区域进行第二阶段的测试,其将被简化为仅用单个结合的凝胶方案。
 
  十一酸酯能作为底物有效的合成19-去雄激素成为结合雄激素和孕酮的配体,使得十一酸酯成为潜在的单物质避孕手段。在对啮齿类与兔子的研究中显示,在停止口服十一酸酯后能有效逆转促性腺激素与精子数量。
 
  第一阶段的人体测试表明短期服用的安全性与耐受性,并且拥有可逆转的促性腺激素抑制现象,第二阶段复合物的测试正在进行中。有趣的是,十一酸酯可以口服也能通过肌肉注射摄取,使得其成为一个非常令人满意的男性激素避孕药。
 
  非激素男性避孕药
 
  许多学术小组正在进行男性非激素避孕的研究,尽管截至目前还没有在人类男性中进行试验。非激素避孕是指不涉及到激素或复合物补给或能阻碍激素的分泌或活动。
 
  非激素避孕法可能会因其避免了对睾酮浓度和性功能的影响而更受男性欢迎。
 
  此外,使用睾酮或另外的合成代谢类固醇将导致机体体能不达标。
 
  最后,与类固醇相比,非激素避孕可能在口服准备上更方便简洁。
 
  Adjudin是一种较早期的非激素避孕药候选者。其是一种抗生精的小分子化合物,通过抑制NF-κB途径而降低小胶质细胞活化,破坏精子细胞与胶质细胞之间的粘附物质,导致不成熟的排精与不育。
 
  研究中,大鼠每周两次每千克体重给予50mg的adjudin,试验结果显示,五周后,成年大鼠100%不育,但是其体内血清中的睾酮、FSH,或LH激素水平不变。
 
  在给予adjudin处理的第29天时观察到一些肝脏炎症现象,科学家们将adjudin共轭偶联到FSH-b突变体上特异性的打靶支持细胞,这样能显著降低避孕所需的药物剂量。
 
  遗憾的是,这种方法的花费以及人类对抗FSH自抗体的研究一直停滞不前。
 
  H2-Gamendazole是一种抗精子复合物,其能损害心尖外质特化功能。所有雄性大鼠在被给予一次口服H2-gamendazole(6 mg/kg)后不育,但是只有57%的大鼠在停止服用后能恢复生育力。根据毒理性试验结果显示,5只大鼠中有3只在给予200 mg/kg剂量的H2-gamendazole后死亡;然而没有任何肝脏炎症、坏死或出血等不正常现象在给予大鼠小于200 mg/kg剂量的H2-gamendazole时观测到。学者们希望进行低剂量降低毒性的人体试验。
 
  此外还有两个值得关注的男性非激素避孕研究报道。
 
  第一项研究揭示在9只进行试验的非人类灵长目动物中,有7只能被精子蛋白EPPIN免疫从而无法使雌性动物受孕,并且这种现象会在停止免疫之后得到逆转。目前这个研究小组正在试图开发一种结合Eppin的小分子抑制剂来作为男性避孕药物。
 
  另外一项高调的研究显示小分子JQ1能在小鼠内通过抑制BRDT蛋白功能来逆转性抑制精子发生。
 
  遗憾的是,这种复合物同样会抑制其他相似的蛋白。因此,这个研究小组试图研发一种BRDT特异性抑制剂。
 
  早在1925年,人类就已熟知维生素a对于正常精子发生的必要性。维生素a及其活性代谢物视黄酸对于青春期启动精子发生和成年男性精子生成的维持都是必须的。视黄酸由视黄醇产生,其能原位结合一些视黄酸受体进而对基因表达进行调节。由于雄性视黄酸受体敲除小鼠是不育的,其归结为精子发生中存在的数个问题。BMS-189453是一种口服性活性视黄酸受体潘拮抗剂。
 
  在大鼠实验中,持续一月每日给予15,60,或240 mg/kg不同剂量的BMS-189453将导致大鼠睾丸显著的退化,但白细胞数、碱性磷酸酶和丙氨酸氨基转移酶水平得到显著的升高。
 
  一个研究小组试图探索如果使用较低剂量的BMS-189453作为避孕药是否会使得高剂量使用时出现的毒性作用消失。
 
  有两组(每组30只小鼠)口服饲喂不同剂量、不同时间(5 mg/kg,2周;2.5 mg/kg,4周)的BMS-189453的研究表明,这些小鼠在处理四周后均完全不育。在处理后的12周,所有小鼠的生育力完全得到恢复。
 
  这个复合物,或更特异的维甲酸α拮抗剂,作为非激素避孕药,具有良好的效果。
 
  早在50多年前,口服WIN 18,446就具有完全抑制男性精子发生的功能,且这种现象可逆。
 
  遗憾的是,试验男性在服用WIN 18,446后通常会出现双硫仑样现象,这之中包括恶心,呕吐,心悸以及饮酒后盗汗等不良副作用反应。由于以上现象,以及造成此想象机制的不清晰,人们停止了对WIN 18,446的进一步的研究。
 
  有一个小组的研究显示,WIN 18,446通过抑制睾丸視磺酸生物合成而抑制精子生成。而睾丸視磺酸生物合成则是通过抑制睾丸特异性醛脱氢酶ALDH1A2来实现的。
 
  通过利用兔子动物模型,研究观察到口服WIN 18,446能诱导可逆性的无精症生成,在精子发生减少前会伴随着睾丸内的维甲酸含量的降低。这些发现暗示可以通过抑制睾丸维甲酸生物合成来达到男性避孕的目的。
 
  目前,很多研究也在关注特异性的能够通过ALDH1A2来抑制睾丸维甲酸生物合成的新型复合物,且此复合物不会跟酒精代谢互相干扰。希望这些研究能产生一种能可逆性抑制精子发生但无显著副作用的非激素避孕复合物。
 
  输精管阻塞的方法
 
  早在1990年代起,印度与中国就开始使用一种输精管临时塞,其理论上能在日后被移除或溶解,从而恢复生育力。这种印度输精管闭塞装置被称作RISUG,其意义为“精子在指导下的可逆抑制”。在超声波显像下,无菌的苯乙烯-马来无水被灌输入输精管,其两侧都被堵塞住从而防止精子通过。
 
  有一些小的诊所使用此技术作为男性避孕手段,临床数据显示超过一年以上的良好避孕效果。这个过程在非人类模型上显示是可逆的,但是目前还没有大规模的人类临床数据显示其有效性与可逆性。此前中国也研究过利用医疗级别硅树脂和聚氨酯塞制作的相似输精管闭塞装置。
 
  遗憾的是,两种复合物均存在抑制精子时间以及移除后精子数目恢复的问题,这些导致众多学者放弃对此方法的深入研究。
 
  结论
 
  避孕是预防意外怀孕的必要手段。
 
  目前大约30%的夫妇依赖性男性避孕方法,例如安全套和输精管切除等来预防意外怀孕。
 
  这些方法的缺陷使得科学家们一直都在致力于研发新型的男性避孕方法。
 
  以激素为基础的男性避孕方案需经历的大量的临床测试,同时必须忍受非彻底的精子发生抑制现象,以及未知的长期副作用。
 
  非激素方法在临床前研究显示有效,但此类方法需要经过人类大量的检测试验才能精准的确定其预防意外怀孕的有效性。
 
  学术界对于男性避孕领域的研究热情高涨,日前还成立了国际男性避孕研究财团组织来推动此领域的工作。



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